Synthesis and biological evaluation of new cholinesterase inhibitors

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH), yaşlı insanlarda yaygın olarak görülen ve demansabağlı olarak ölüme neden olan bir nörodejeneratif hastalıktır. Birçok nedeni olan bu hastalığın ilerlemesinde ana patojenik sebep, beyindeki kolinerjik sistemin zayıflamasıdır. Asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BChE) inhibitörleri, AH tedavisinde en umut verici hedeflerden biri olarak kabul edilmektedir. Her iki enzimin inhibisyonu hastalığın belirtilerini azaltmak ve hastalık ilerlemesini önlemek için uygun bir terapötik strateji olarak kabul edilmektedir. Yeni ilaçların keşfedilme hızı son on yıl içinde fark edilebilir şekilde artmıştır. Fakat mevcut seçenekler son derece sınırlıdır. Orjinal ilaç geliştirme çabalarına rağmen, henüz bu hastalığa yönelik radikal bir tedavisi bulunamamıştır. Günümüzde birkaç ilaç AH'in semptomlarını tedavi etmek için Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmıştır. Bu bilgiler ışığında, basit ve etkili bir sentetik yöntemle Takrin ve Donepezil analoğu 2-(9-akridinilamino)-2-oksoetil piperazin/piperidin/morfolinkarboditiyoat türevleri, AChE ve BChE inhibitör aktiviteleri hedeflenerek sentezlenmiştir. Genel olarak, hedefler doğrultusunda güçlü BChE inhibitör etkiye sahip farklı türevlere ulaşılmıştır. Sentezlenen bu bileşiklerden özellikle sekiz tanesi, BChE'ye spesifik ve umut verici inhibitör etki göstermiştir. Ayrıca, 4n bileşiği hem AChE hem de BChE inhibitor etki sergilemiştir. Sentezlenen aktif bileşiklerin sağlıklı fibroblast hücreleri üzerindeki sitotoksisite testinde iyi tolere edildiği tesbit edilmiştir. En umut verici sonuçlara sahip olan 4n bileşiğinin BChE enzimi ile olası önemli etkileşimleri Docking çalışması ile tespit edilmiştir. Bu tez kapsamında elde edilen bulgular, yeni ve etkili sentetik antiAlzheimer bileşiklerin geliştirilmesine ve hastalığın tedavisine yönelik ileriki çalışmalara katkı sağlayacaktır.