Kolon kanseri tedavisinde irinotekan ilaç cevabını etkileyen farmakogenetik ve farmakoepigenetik faktörler

Abstract

Metastazik kolon kanseri tedavisinde yaygın olarak kullanılan ön ilaç irinotekanın aktif metaboliti, UGT1A1 tarafından metabolize edilen SN-38’dir. Genetik ve epigenetik faktörlerin ilaç yanıtı üzerindeki etkisi ilaçların akılcı kullanımını öne çıkarmaktadır. Bu çalışmada, UGT1A1 ifadesini etkileyebilecek genetik ve epigenetik faktörlerin irinotekan ilaç yanıtındaki çıktıları hakkında öngörüsel veri sahibi olunması hedeflenmiştir. Çalışmamızda irinotekan tedavisi alan kolon kanserli 48 hasta ile çalışılmıştır. En sık diyare, mukozit ve nötropeni olmak üzere %66,6'sında toksik etki görülmüştür. UGT1A1 1*/1* yaygın yabanıl genotip %72,98, UGT1A1 28*/28* çekinik genotip %6,5 bulunmuştur. Epigenetik analizleri için 9 hastaya ait kan örneği ve 8 hastaya ait 13 adet kolon doku kesiti ile çalışılmıştır. UGT1A1 transkripsiyon başlama noktasının yukarısındaki 3., 4., 28., 29. ve 30. CpG dinükleotidlerinin metilasyon profili incelenmiştir. Promotor bölgede -4 CpG ve enhancerdaki -28 CpG ve -29 CpG dinükleotidlerinin metillendiği saptanmıştır. Kan örneklerinde doku örneklerine kıyasla tüm bölgelerde yüksek metilasyon profiline rastlanmıştır. UGT1A1 genotipleri, hasta yaşam biçimi, demografik faktörler, kombine ilaç kullanımları ve UGT1A1 CpG dinükleotid metilasyonları çoklu veya ikili lojistik regresyon modeli ile incelenmiştir. Bu faktörler arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Bu çalışma kan örneklerinde UGT1A1 için metilasyon paterninin çalışıldığı ilk çalışma olup, UGT1A1'in dokuya özgü metillenerek epigenetik regülasyonunun olabileceğini göstermiştir. Ayrıca Türkiye'de irinotekan farmakoepigenetiği ile yapılan ilk araştırmadır.